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Kardiovaskuläre Reparatur und Alterung

Ziel unserer Forschung ist es neuartige Ansätze zur Behandlung ischämischer und nicht-ischämischer Kardiomyopathien zu entwickeln und die Pathologien besser zu verstehen. Mittels genetischer Mausmodelle sollen die Wechselwirkung von Zytokinen wie SDF-1 auf die die Zelleinwanderung und Myokardreparatur untersucht werden. Weiterhin sind wir an Reparaturmechanismen unter Zuhilfenahme von Prolylhydroxylaseinhibitoren, welche eine HIF-1 abhängige Zielgenaktivierung von Gefässwachstumsfaktoren wie VEGF, SDF-1 bewirkt, interessiert. Hierbei sollen neuartige PHI, die auch klinisch verwendet werden können im Tiermodell nach Herzinfarkt getestet werden. Eine dritte Säule unserer Forschung beschäftigt sich mit myokardialen Alterungsprozessen. Da Progerie ein Maximalmodell der vorzeitigen Kardiovaskulären Alterung darstellt, verwenden wir dieses Model als Grundlage unserer Untersuchungen, um Alterungsprozesse im Herzen besser verstehen zu können.

Ausgewählte Forschungsprojekte der Arbeitsgruppe

I. Gefäßmuskelspezifische Rolle von SDF-1 in der Rekrutierung von Progenitorzellen nach Myokardischämie (FWF P28817-B28).

Aktuelle Forschungsarbeiten zeigen eine fundamentale Rolle der SDF-1/CXCR4 Achse an Reparaturvorgängen nach Gewebsischämie. Wir konnten kürzlich zeigen, dass sowohl eine genetische als auch pharmakologische Hemmung des SDF-1 Abbaus das kardiale Postinfarktremodeling vermindert und sogar die kardiale Regeneration unterstützen kann. Jedoch sind die genauen zellulären Mechanismen der SDF-1 abhängigen Zellmigration unvollständig verstanden. Da eigene vielversprechende Daten in Mäusen mit SDF-1 Knock-out in glatten Gefäßmuskelzellen einen deutlichen kardialen hypertrophen Phänotyp zeigen, soll zuerst der zellspezifische Effekt hinsichtlich einer CXCR4+ Zellrekrutierung und myokardialen Reparatur untersucht werden. Zusätzlich soll über ein Tamoxifen induzierbares SM22-CreERT2 Mausmodell, SDF-1 gezielt in glatten Gefäßmuskelzellen zu einem späteren Zeitpunkt deletiert werden. Zweitens soll der Effekt einer SDF-1 Überexpression in glatten Gefäßmuskelzellen mittels neuartiger TARGATT knock-in Strategie untersucht werden. Drittens soll der therapeutische Nutzen einer Hemmung der HIF-prolylhydroxylase zur Induktion einer SDF-1 Genexpression hinsichtlich einer verbesserten kardialen Reparatur nach Infarkt untersucht werden. Um gezielt der Fragestellung nachzugehen, ob CXCR4+ Nachkömmlinge sich in Endothelzellen, glatte Gefäßmuskelzellen oder Kardiomyozyten nach PHI Behandlung und Infarkt differenzieren, soll ein neuartiges induzierbares CXCR4(BAC)-CreERT2 Mausmodell zum „CXCR4-Fate-Mapping“ verwendet werden. Die genannten Ansätze des Projektes könnten letztlich von großem Nutzen sein, um neuartige Therapieansätze zur myokardialen Reparatur und Regeneration zu entwickeln. Das Forschungsprojekt wird vom FWF unterstützt.

II. Prolylhydroxylaseinhibitoren zur Verbesserung der Herzfunktion nach Myokardinfarkt

Ischämische Herzerkrankungen stellen die Haupttodesursache in den westlichen Industrienationen dar. Obwohl medikamentöse Therapien den Verlauf der Erkrankung günstig beeinflussen können, ist ein Ersatz von Herzgewebe nach Verlust nicht mehr möglich. Unser Ziel ist es zukunftsweisende neue Therapieformen zu entwickeln, die Herzgewebe vor dem Untergang schützen oder sogar neues Herzgewebe aufbauen können. Wir untersuchten deshalb, ob eine gezielte Genaktivierung von SDF-1 und CXCR4 über eine Hemmung von HIF-Prolylhydroxylase erreicht werden kann: Im gesunden Gewebe wird kontinuierlich der Faktor HIF-1 gebildet, welcher nach Reaktion mit HIF-Prolylhydroxylasen rasch wieder abgebaut wird. Wird der Abbau von HIF-1 durch eine Hemmung der HIF-Prolylhydroxylase gestoppt, so kommt es zu einer Aktivierung von HIF-1 Zielgenen wie SDF-1 oder CXCR4. Mittels transgener SDF1-EGFP sowie CXCR4-EGFP Reportermäuse konnten wir eine Genaktivierung nach Gabe eines Prolylhydroxylaseinhibitors (PHI) nachweisen. Eine PHI-Behandlung führte zu einer deutlichen Hochregulation von angiogenen CXCR4+ Monozyten. Eine Subanalyse dieser Zellen zeigte, dass vor allem die regenerative CD206 Monozytenpopulation im Vergleich zu inflammatorischen CD68 Zellen erhöht war. Dies war assoziiert mit einer Verbesserung der Pumpfunktion nach Infarkt. Unsere Daten deuten auf einen therapeutischen Nutzen einer verbesserten CXCR4+ Zellmigration durch Prolylhydroxylaseinhibition nach Infarkt hin. Im weitern sollen PHI, die klinisch bereits im Einsatz sind auf die Verbesserung der Herzfunktion hin untersucht werden.

III. Alterungsabhängige Splicevarianten in Patienten mit Kardiomyopathie

Spezifische Mutationen im humanen Lamin A Gen (LMNA) oder in Enzymen, die bei der Proteinbildung von LMNA beteiligt sind wie z.Bsp. Zmpste24 sind ursächlich in der Entstehung von Krankheitsbildern, die mit der vorzeitigen Alterung einhergehen wie z.B. Progerie beteiligt. Patienten mit Progerie sterben häufig an schweren kardiovaskulären Morbiditäten wie Schlaganfall, Herzinfarkte und schwerer generalisierter Arteriosklerose.
Wir verwenden aktuell die grundlegenden molekularbiologischen Hintergründe dieses vorzeitigen Alterungsmodells, um neue Ansatzpunkte zu erhalten, die eine Therapie dieser Alterungsprozesse günstig beeinflusst. Im aktuellen Projekt konnten wir eine Hochregulation der Progerinexpression in DCM Herzen nachweisen. Diese Hochregulierung war assoziiert mit einer vermehrten Zellapoptose. Weiterhin korrelierte die Progerin mRNA Expression mit
Zunehmenden Verschlechterung der linksventrikulären Pumpfunktion. Es zeigte sich auch im Serum von herzinsuffizienten Patienten eine Korrelation von Progerin mRNA zum Body Mass Index (BMI).

Team

Projektleiter: Assoz. Prof. Priv. Doz. Dr. Marc-Michael Zaruba
Gruppenmitglieder: Santhosh Kumar Ghadge (PhD), Moritz Messner (PhD), Herbert Seiringer (Diplomand, Medizinstudent), Thomas Maurer (Diplomand, Medizinstudent), Simon Staggl (Diplomand, Medizinstudent), Jasmina Gavranovich (MTA) 

Klinische Studien des Projektleiters M.M. Zaruba

  • Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan, on Morbidity and Mortality in Heart Failure Patients With Preserved Ejection Fraction (PARAGON-HF). PI at Innsbruck site.
  • Culprit Lesion Only PCI Versus Multivessel PCI in Cardiogenic Shock (CULPRIT-SHOCK). PI at Innsbruck site.
  • Prospective ARNI vs ACE Inhibitor Trial to DetermIne Superiority in Reducing Heart Failure Events After MI (PARADISE-MI). PI at Innsbruck site.
  • Clinical Performance of CRE8 Drug Eluting Stent in All Comer Population (PARTICIPATE). PI at Innsbruck site.

Ausgewählte Publikationen der Arbeitsgruppe und des Projektleiters M. M. Zaruba

  • Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, Ge J, Lam CSP, Maggioni AP, Martinez F, Packer M, Pfeffer MA, Pieske B, Redfield MM, Rouleau JL, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Zile MR, Desai AS, Claggett B, Jhund PS, Boytsov SA, Comin-Colet J, Cleland J, Düngen HD, Goncalvesova E, Katova T, Kerr Saraiva JF, Lelonek M, Merkely B, Senni M, Shah SJ, Zhou J, Rizkala AR, Gong J, Shi VC, Lefkowitz MP; PARAGON-HF Investigators and Committees [Zaruba, MM]. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Oct 24;381(17):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa1908655. Epub 2019 Sep 1.
  • Escher F, Senoner M, Doerler J, Zaruba MM, Messner M, Mussner-Seeber C, Ebert M, Ensinger C, Mair A, Kroiss A, Ulmer H, Schneiderbauer-Porod S, Ebner C, Poelzl G. When and how do patients with cardiac amyloidosis die? Clin Res Cardiol. 2020 Jan;109(1):78-88. doi: 10.1007/s00392-019-01490-2. Epub 2019 May 27.
  • Messner M, Ghadge SK, Schuetz T, Seiringer H, Pölzl G, Zaruba MM. High Body Mass Index is Associated with Elevated Blood Levels of Progerin mRNA. Int J Mol Sci. 2019 Apr 23;20(8). pii: E1976. doi: 10.3390/ijms20081976.
  • Soonpaa MH, Lafontant PJ, Reuter S, Scherschel JA, Srour EF, Zaruba MM, Rubart-von der Lohe M, Field LJ. Absence of Cardiomyocyte Differentiation Following Transplantation of Adult Cardiac-Resident Sca-1+ Cells Into Infarcted Mouse Hearts. CIRCULATION. 2018; 138(25); 2963-2966. IF: 18.880
  • Thiele H, Akin I, Sandri M, de Waha-Thiele S, Meyer-Saraei R, Fuernau G, Eitel I, Nordbeck P, Geisler T, Landmesser U, Skurk C, Fach A, Jobs A, Lapp H, Piek JJ, Noc M, Goslar T, Felix SB, Maier LS, Stepinska J, Oldroyd K, Serpytis P, Montalescot G, Barthelemy O. Huber K, Windecker S, Hunziker L, Savonitto S, Torremante P, Vrints C, Schneider S, Zeymer U, Desch S, CULPRIT-SHOCK Investigators [Zaruba, MM]: One-Year Outcomes after PCI Strategies in Cardiogenic Shock. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2018; 379(18); 1699-1710. IF: 79.260
  • Burghard P, Plank F, Beyer C, Müller S, Dörler J, Zaruba MM, Pölzl L, Pölzl G, Klauser A, Rauch S, Barbieri F, Langer CE, Schgoer W, Williamson EE, Feuchtner G. Evaluation of right ventricular function by coronary computed tomography angiography using a novel automated 3D right ventricle volume segmentation approach: a validation study. EUROPEAN RADIOLOGY. 2018; 28(12); 5129-5136. IF: 4.027
  • Poelzl G, Ghadge SK, Messner M, Haubner B, Wuertinger P, Griesmacher A, Doerler J, Ensinger C, Ulmer H, Zaruba MM. Klotho is upregulated in human cardiomyopathy independently of circulating Klotho levels. SCIENTIFIC REPORTS. 2018; 8(1); 8429. IF: 4.122
  • Messner M, Ghadge SK, Götsch V, Wimmer A, Dörler J, Pölzl G, Zaruba MM. Upregulation of the aging related LMNA splice variant progerin in dilated cardiomyopathy. PLoS One. 2018 Apr 27;13(4):e0196739. doi: 10.1371/journal.pone.0196739. eCollection 2018. IF: 2.806
  • Messner M, Hintringer F, Müller S, Zaruba MM, Bonaros N, Antretter H, Basic D, Pölzl G. Catheter-based edge-to-edge mitral valve repair for pulmonary pressure reduction and to postpone heart transplantation in a teenaged patient. ESC Heart Fail. 2018 Feb;5(1):201-203. doi: 10.1002/ehf2.12247. Epub 2018 Jan 18. IF: 2.766
  • Thiele H, Akin I, Sandri M, Fuernau G, de Waha S, Meyer-Saraei R, Nordbeck P, Geisler T, Landmesser U, Skurk C, Fach A, Lapp H, Piek JJ, Noc M, Goslar T, Felix SB, Maier LS, Stepinska J, Oldroyd K, Serpytis P, Montalescot G, Barthelemy O, Huber K, Windecker S, Savonitto S, Torremante P, Vrints C, Schneider S, Desch S, Zeymer U, CULPRIT-SHOCK Investigators [Zaruba, MM]. PCI Strategies in Patients with Acute Myocardial Infarction and Cardiogenic Shock. N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2419-2432. doi: 10.1056/NEJMoa1710261. Epub 2017 Oct 30. IF: 79.260
  • Ghadge SK, Messner M, Pham TV, Doppelhammer M, Petry A, Görlach A, Husse B, Franz WM, Zaruba MM. Prolyl-hydroxylase inhibition induces SDF-1 associated with increased CXCR4+/CD11b+ subpopulations and cardiac repair. J Mol Med (Berl). 2017 May 26. doi: 10.1007/s00109-017-1543-3. [Epub ahead of print]. IF: 4.938
  • Sattler S, Khaladj N, Zaruba MM, Fischer M, Hausleiter J, Mehilli J, Kääb S, Hagl C, Massberg S, Theiss HD. Extracorporal life support (ECLS) in acute ischaemic cardiogenic shock. Int J Clin Pract. 2014 Apr;68(4):529-31. IF: 2.00
  • Kaczmarek I*, Zaruba MM*, Beiras-Fernandez A, Reimann R, Nickel T, Grinninger C, Sadoni S, Hagl C, Meiser B. (* - authors contributed equally). Tacrolimus with Mycophenolate Mofetil or Sirolimus compared with Calcineurininhibitor-free immunosuppression (Sirolimus/MMF) after heart transplantation: 5-Year Results. J Heart Lung Transplant. 2013 Mar;32(3):277-84. IF: 7.95
  • Zaruba MM, Zhu W, Soonpaa M, Reuter S, Franz WM, Field LJ. G-CSF treatment plus DPP-IV inhibition augments myocardial regeneration in mice expressing cyclin D2 in adult cardiomyocytes. Eur Heart J. 2012 Jan;33(1):129-37. IF: 23.43
  • Brunner S, Weinberger T, Huber BC, Segeth A, Zaruba MM, Theiss HD, Assmann G, Herbach N, Wanke R, Mueller-Hoecker J, Franz WM. The cardioprotective effects of Parathyroid Hormone (PTH) are independent from endogenous Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) release. Cardiovasc Res. 2012 Feb 1;93(2):330-9. IF: 6.29
  • Theiss HD, Vallaster M, Rischpler C, Krieg L, Zaruba MM, Brunner S, Vanchev Y, Fischer R, Gröbner M, Huber B, Wollenweber T, Assmann G, Mueller-Hoecker J, Hacker M, Franz WM. Dual stem cell therapy after myocardial infarction acts specifically by enhanced homing via the SDF-1/CXCR4 axis. Stem Cell Res. 2011 Nov;7(3):244-55. IF: 1.82
  • Huber BC, Brunner S, Segeth A, Nathan P, Fischer R, Zaruba MM, Vallaster M, Theiss HD, David R, Gerbitz A, Franz WM. Parathyroid hormone is a DPP-IV inhibitor and increases SDF-1-driven homing of CXCR4+ stem cells into the ischaemic heart. Cardiovasc Res. 2011 Jun 1;90(3):529-37. IF: 6.29
  • Dimomeletis I, Deindl E, Zaruba MM, Groebner M, Zahler S, Laslo SM, David R, Kostin S, Deutsch MA, Assmann G, Mueller-Hoecker J, Feuring-Buske M M, Franz WM. Assessment of human MAPCs for stem cell transplantation and cardiac regeneration after myocardial infarction in SCID mice. Exp Hematol. 2010 Nov;38(11):1105-14. IF: 2.43
  • Zaruba MM, Soonpaa M, Reuter S, Field LJ. Cardiomyogenic potential of c-kit+ expressing cells derived from neonatal and adult mouse hearts. Circulation. 2010; May 11;121(18):1992-2000. IF: 18.88
  • Huber BC, Fischer R, Brunner S, Groebner M, Rischpler C, Segeth A, Zaruba MM, Wollenweber T, Hacker M, Franz WM. Comparison of Parathyroid hormone and G-CSF treatment after myocardial infarction on perfusion and stem cell homing. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010 May;298(5):H1466-71. IF: 3.56
  • Theiss HD, Brenner C, Engelmann MG, Zaruba MM, Huber B, Henschel V, Mansmann U, Wintersperger B, Reiser M, Steinbeck G, Franz WM. Safety and efficacy of SITAgliptin plus GRanulocyte-colony-stimulating factor in patients suffering from Acute Myocardial Infarction (SITAGRAMI-Trial) - Rationale, design and first interim analysis. Int J Cardiol. 2010 Nov 19;145(2):282-4. IF: 4.03
  • Zaruba MM, Theiss HD, Vallaster M, Mehl U, Brunner S, David R, Fischer R, Krieg L, Hirsch E, Huber B, Nathan P, Israel L, Imhof A, Herbach N, Assmann G, Wanke R, Mueller-Hoecker J, Steinbeck G, Franz WM. Synergy between CD26/DPP-IV inhibition and G-CSF improves cardiac function after acute myocardial infarction. Cell Stem Cell. 2009 Apr 3;4(4):313-23. IF: 23.29
  • Brunner S, Winogradow J, Huber BC, Zaruba MM, Fischer R, David R, Assmann G, Herbach N, Wanke R, Mueller-Hoecker J, Franz WM. Erythropoietin administration after myocardial infarction in mice attenuates ischemic cardiomyopathy associated with enhanced homing of bone marrow-derived progenitor cells via the CXCR-4/SDF-1 axis. FASEB J. 2009 Feb;23(2):351-61. IF: 5.59
  • Brunner S, Zaruba MM, Huber B, David R, Vallaster M, Assmann G, Mueller-Hoecker J, Franz WM. Parathyroid hormone effectively induces mobilization of progenitor cells without depletion of bone marrow. Exp Hematol. 2008 Sep;36(9):1157-66. IF: 2.43
  • Brunner S, Huber BC, Fischer R, Groebner M, Hacker M, David R, Zaruba MM, Vallaster M, Rischpler C, Wilke A, Gerbitz A, Franz WM. G-CSF treatment after myocardial infarction: impact on bone marrow-derived vs cardiac progenitor cells. Exp Hematol. 2008 Jun;36(6):695-702. IF: 2.43
  • Zaruba MM, Huber BC, Brunner S, Deindl E, David R, Fischer R, Assmann G, Herbach N, Grundmann S, Wanke R, Mueller-Hoecker J, Franz WM. Parathyroid hormone treatment after myocardial infarction promotes cardiac repair by enhanced neovascularization and cell survival. Cardiovasc Res. 2008 Mar 1;77(4):722-31. IF: 6.29
  • Deindl E*, Zaruba MM*, Brunner S, Huber B, Mehl U, Assmann G, Hoefer IE, Mueller-Hoecker J, Franz WM. (* - authors contributed equally). G-CSF administration after myocardial infarction in mice attenuates late ischemic cardiomyopathy by enhanced arteriogenesis. FASEB J. 2006 May;20(7):956-8. IF: 5.595 (Top 20)

Kompetitive Drittmitteleinwerbung der Arbeitsgruppe

  • 2003-2005 FöFoLe of the Ludwig-Maximilians University, Munich: „Regeneration of infarcted myocardium by transplantation of multipotent adult progenitor cells (MAPC´s). 45.000 Euro.
  • 04/2008 – 08/2010 DFG research grant (GZ: ZA 575/1-1, AOBJ: 548379): “Genetically modification of cardiac Sca-1+ stem cells towards prolonged survival and cardiac differentiation
  • 2012 - 2015  Deutsche Stiftung für Herzforschung F/27/11: "Examining the fate and the therapeutic targeting of SDF-1+ cell populations in the ischemic heart". 59.200 Euro for 2 years.
  • 2012 - 2016  DFG ZA 575/4-1: "Elucidating the fate of CXCR4+ cell populations in the ischemic heart”. 316.600 Euro for 3 years.
  • Seit 2016  FWF P28817-B28: "Smooth muscle specific role of SDF-1 in cell recruitment and cardiac repair after MI”. 327.512 Euro for 3 years.